Распространенный восточноазиатский вариант альдегиддегидрогеназы 2*2 способствует желудочковой аритмии при хронической легкой форме.

Jun 21, 2023

Биология связи, том 6, Номер статьи: 610 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Хроническое злоупотребление алкоголем связано с летальными аритмиями. Остается неясным, способствует ли распространенный восточноазиатский дефицит альдегиддегидрогеназы (ALDH2*2) аритмогенезу, вызванному употреблением алкоголя в небольших количествах. Здесь мы показываем, что 59 злоупотребляющих алкоголем, несущих ALDH2 rs671, имеют более длинный интервал QT (скорректированный) и более частое количество желудочковых тахиаритмий по сравнению со 137 регулярно употребляющими алкоголь ALDH2 дикого типа (Wt) и 57 не употребляющими алкоголь. Примечательно, что мы наблюдаем удлинение интервала QT и более высокий риск преждевременных сокращений желудочков среди вариантов ALDH2 человека, демонстрирующих привычное употребление алкоголя от легкого до умеренного. Мы резюмируем электрофизиологический фенотип удлинения интервала QT у человека с использованием мышиной модели ALDH2*2 с нокаутом (KI), обработанной 4% этанолом, которая показывает заметное снижение общего количества коннексина43, хотя и повышенную латерализацию, сопровождаемую заметно сниженной регуляцией сарколеммальных Nav1.5, Kv1.4. и экспрессию Kv4.2 по сравнению с мышами дикого типа, обработанными EtOH. Цельноклеточные патч-клампы обнаруживают более выраженное продление потенциала действия у мышей ALDH2*2 KI, обработанных EtOH. С помощью запрограммированной электрической стимуляции роторы можно провоцировать только у мышей ALDH2*2 KI, обработанных EtOH, наряду с более высоким количеством и продолжительностью эпизодов желудочковой аритмии. Настоящее исследование помогает сформулировать рекомендации по безопасному употреблению алкоголя для населения с дефицитом ALDH2 и разработать новые защитные средства для этих субъектов.

Несмотря на тяжелое бремя сердечно-сосудистых заболеваний и недооцененную ежегодную смертность среди злоупотребляющих алкоголем и алкоголиков1, точная безопасная доза употребления алкоголя остается неясной и варьируется в зависимости от географического положения2,3. Связь между употреблением алкоголя и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, по-видимому, представляет собой J-кривую3. Недавнее крупномасштабное мультиэтническое эпидемиологическое исследование показало, что уровни потребления алкоголя, которые ранее считались относительно безвредными, связаны с более высоким риском ранней смерти4. Предыдущие экспериментальные данные и модели моделирования связывали аритмогенные эффекты, связанные с алкоголем, с острым воздействием высоких доз алкоголя (концентрация алкоголя в крови > 20 мМ) или хроническим злоупотреблением алкоголем (≥6 порций в день). Электрофизиологическая нестабильность, вызванная воздействием алкоголя в указанных выше условиях, как сообщается, связана с нарушением регуляции гомеостаза ионных каналов, пролонгированным потенциалом действия и возвратным возбуждением, все из которых приводят к повышенной уязвимости к желудочковой аритмии (ВА) и внезапной сердечной смерти5. ,6,7. В настоящее время точный токсический порог хронического употребления алкоголя и его механическая связь с развитием ЖА, серьезной, но редкой опасной для жизни аритмии, вызванной употреблением алкоголя, остаются предметом споров8,9.

Митохондриальная альдегиддегидрогеназа (ALDH2) играет ключевую роль в детоксикации этанола и кардиозащите от ишемически-реперфузионного повреждения10,11. Вариант rs671 ALDH2, или аллель ALDH2*2, который кодирует неактивный фермент ALDH2 и вызывает реакцию покраснения лица от алкоголя, является одним из наиболее распространенных и этнически-специфичных ферментов у людей, от которого страдают около 540 миллионов жителей Восточной Азии во всем мире12. Вариант ALDH2*2 в последнее время привлек к себе большое внимание из-за его повышенной восприимчивости к токсическому воздействию алкоголя13,14. Недавний эпидемиологический анализ дозозависимых сердечно-сосудистых осложнений, вызванных употреблением алкоголя, показал, что интерпретация этих взаимосвязей может быть предвзятой из-за отсутствия достаточной информации о генетическом фоне15. Ранее мы продемонстрировали, что нарушение желудочковой электропроводности и повторный вход являются предполагаемыми механизмами проаритмии на моделях животных с высоким потреблением этанола16. Мы предположили, что нарушение регуляции электрофизиологических особенностей и механизмов повторного входа могут вызывать ЖА при более низких дозах алкоголя, например, <2 стандартных порций алкоголя в день или при умеренном употреблении алкоголя, у людей с дефицитом ALDH2. Мы провели механистические экспериментальные исследования, чтобы изучить взаимосвязь между дефицитом ALDH2 и VA при хроническом воздействии алкоголя от низкой до умеренной, используя мышиную модель ALDH2*2 (KI). Мы также провели 5-летнее клиническое лонгитудинальное исследование, чтобы изучить эту взаимосвязь и риск аритмии среди группы из 196 человек, известных легким и умеренным употреблением алкоголя, а также генотипом ALDH2 rs671.